?曼迪霉素的潛力不僅符合先聲的研發(fā)方向，還有望解決臨床未滿(mǎn)足的迫切需求；

?曼迪霉素可以靶向真菌細(xì)胞膜上多種磷脂分子；

?目前正在開(kāi)展臨床前研究，預(yù)計(jì)至多1～2年后就可進(jìn)入人體試驗(yàn)；

?先聲一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献鳎绕鋵?duì)有很強(qiáng)科學(xué)依據(jù)的產(chǎn)品感興趣。

一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献鞯南嚷曀帢I(yè)，終于出手。

近期，中國(guó)藥科大學(xué)王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授，利用全球先進(jìn)的合成生物學(xué)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種新型抗真菌候選藥物曼迪霉素（mandimycin），并在Nature發(fā)文。此后不久即有消息傳來(lái)，先聲藥業(yè)正與王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)共同推進(jìn)這款產(chǎn)品的后續(xù)開(kāi)發(fā)。

王宗強(qiáng)告訴研發(fā)客：“曼迪霉素的亮點(diǎn)在于，它對(duì)幾乎所有臨床真菌及耐藥菌均具有良好的殺菌活性，其獨(dú)特的磷脂分子靶向機(jī)制使其耐藥率低，不會(huì)引起傳統(tǒng)靶向麥角帶來(lái)的腎毒性。如果開(kāi)發(fā)成功，它有望成為侵襲性真菌治療的新一道防線。”

“曼迪霉素的潛力不僅符合公司研發(fā)方向，而且有望解決臨床未滿(mǎn)足的迫切需求。順利的話，這將是展現(xiàn)藥企與科研院校合作轉(zhuǎn)化的一個(gè)很好的案例。當(dāng)然，我們更希望這個(gè)藥不單單造福中國(guó)人群，也能造福全球患者。”先聲藥業(yè)高級(jí)副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官（CMO）吳奕涵博士說(shuō)。

未來(lái)十年抗真菌新藥稀缺

真菌感染已成為日益嚴(yán)重的全球性威脅。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）數(shù)據(jù)顯示，全世界每年發(fā)生的嚴(yán)重真菌感染病例超過(guò)1.5億例，每年造成約170萬(wàn)人死亡，并且這些數(shù)字還在不斷上升。

然而，開(kāi)發(fā)針對(duì)真菌感染的新型療法并不容易。根據(jù)WHO抗真菌藥物報(bào)告，過(guò)去十年，僅有4種新型抗真菌藥獲得美國(guó)、歐盟或中國(guó)監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。

針對(duì)WHO重點(diǎn)真菌病原體清單（FPPL）所列最具健康威脅的真菌，目前全球只有9種產(chǎn)品處于臨床階段，其中僅3種進(jìn)入3期臨床，另有22種藥物處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。這也意味著，未來(lái)十年內(nèi)預(yù)計(jì)獲批的新藥寥寥無(wú)幾。

表格來(lái)源｜WHO抗真菌藥物報(bào)告

“當(dāng)下，全球布局抗真菌感染新藥的公司并不多，主要原因在于投資回報(bào)率低。通常情況下這類(lèi)藥物治療周期大約在數(shù)周到數(shù)個(gè)月，但治療成本不高，且每一款藥物面向的患者群不大，而研發(fā)一款新藥的投入?yún)s不比其他疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品低。”吳奕涵說(shuō)。

他進(jìn)一步表示，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)和記錄的真菌種類(lèi)高達(dá)數(shù)萬(wàn)種，而一款抗菌藥很難對(duì)抗所有真菌，耐藥和突變的發(fā)生更是給藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。臨床研究入組方面的難點(diǎn)也很明顯，尤其是一些嚴(yán)重感染、罕見(jiàn)真菌感染的患者，通常需要較長(zhǎng)時(shí)間才能招募到足夠的受試者。

目前臨床上應(yīng)用廣泛的抗真菌藥物主要有唑類(lèi)、多烯類(lèi)、氟胞嘧啶類(lèi)及棘白菌素類(lèi)這四大類(lèi)。不過(guò)WHO報(bào)告也指出了現(xiàn)有抗真菌療法的不足，比如嚴(yán)重副作用、頻繁出現(xiàn)藥物相互作用、劑型有限、需長(zhǎng)期住院等問(wèn)題。

曼迪霉素是王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)從超31.6萬(wàn)種細(xì)菌基因組中篩選基因簇后發(fā)現(xiàn)的一種多烯類(lèi)天然產(chǎn)物。與傳統(tǒng)多烯類(lèi)抗真菌藥物大多靶向細(xì)胞膜上的麥角不同，曼迪霉素可以靶向真菌細(xì)胞膜上多種磷脂分子。

這種多重靶向結(jié)合能力賦予了其強(qiáng)效且廣譜的殺菌特性，對(duì)WHO FPPL中19種真菌幾乎都有效，并顯著降低耐藥突變體產(chǎn)生的可能性。

一系列毒理測(cè)試還發(fā)現(xiàn)，曼迪霉素在腎毒性和溶血性方面遠(yuǎn)低于兩性霉素B，而水溶性較兩性霉素B提升9700倍以上。這也意味著，無(wú)論是口服還是靜脈注射，它都能在治療中快速起效，同時(shí)具有很好的安全性。

一兩年后進(jìn)入臨床

此次Nature的重磅發(fā)文將曼迪霉素推向公眾視野，不過(guò)在此之前，先聲早已看準(zhǔn)這一產(chǎn)品。

據(jù)吳奕涵介紹，近年來(lái)，國(guó)家一直在鼓勵(lì)藥企與高校、科研院所合作，以促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化。對(duì)此，先聲積極響應(yīng)，并與包括中國(guó)藥科大學(xué)在內(nèi)多家高校建立交流。

“藥企不能閉門(mén)造車(chē)，應(yīng)深化與科研院校協(xié)同創(chuàng)新。”他指出，在研發(fā)資源有限的情況下，僅憑企業(yè)自身力量難以全面前沿突破，而產(chǎn)學(xué)研合作既能彌補(bǔ)科研視野的局限性，又能為藥物研發(fā)開(kāi)辟新路徑、捕捉創(chuàng)新機(jī)遇。

2024年年中，中國(guó)藥科大學(xué)向先聲推薦了王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及其科研成果。在交流過(guò)程中，先聲被曼迪霉素的廣譜抗真菌特性所吸引，尤其是對(duì)耐藥真菌的顯著療效。為了加快推動(dòng)該分子的開(kāi)發(fā)，先聲為其提供了一定資金支持。

隨著更多研究數(shù)據(jù)的出爐，也進(jìn)一步堅(jiān)定了先聲合作開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品的決心。近水樓臺(tái)先得月，同樣在南京的先聲與王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)達(dá)成合作也顯得順理成章。

王宗強(qiáng)表示：“創(chuàng)新藥物的研究過(guò)程充滿(mǎn)各種不可預(yù)知的問(wèn)題，選擇先聲主要是看重他們的創(chuàng)新和研發(fā)實(shí)力，希望通過(guò)合作加快產(chǎn)品上市進(jìn)度。”

目前，曼迪霉素已完成早期發(fā)現(xiàn)研究。接下來(lái)，雙方將利用各自的專(zhuān)長(zhǎng)，進(jìn)一步推動(dòng)其在CMC、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面的臨床前研究和開(kāi)發(fā)工作，并基于整個(gè)數(shù)據(jù)包向藥監(jiān)局遞交IND。

“我們預(yù)計(jì)，至多1～2年后就可以進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，首個(gè)適應(yīng)癥可能是一些嚴(yán)重、致死性的真菌感染。”吳奕涵說(shuō)。

先聲的抗感染布局思路

事實(shí)上，這并非先聲首次布局抗感染領(lǐng)域。

早在30年前，先聲成立之初就憑抗感染起家，先后開(kāi)發(fā)出十多種仿制藥用以治療細(xì)菌或病毒引起的感染性疾病，包括安信（注射用比阿培南）、再林（阿莫西林顆粒/分散片/膠囊）、再立克（阿比多爾分散片）等。其中，再林還是中國(guó)上市的阿莫西林類(lèi)兒童專(zhuān)用口服抗生素，開(kāi)創(chuàng)了此類(lèi)藥物的免皮試時(shí)代。

在做出全面轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的決定后，先聲于2018年在上海建設(shè)第一個(gè)創(chuàng)新中心，并重點(diǎn)圍繞感染在內(nèi)多個(gè)疾病領(lǐng)域開(kāi)展新藥研發(fā)工作。

5年后，由先聲合作研發(fā)的國(guó)產(chǎn)3CL抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣在中國(guó)獲得附條件批準(zhǔn)上市。次年，先諾欣還成為國(guó)內(nèi)首款獲得常規(guī)批準(zhǔn)的口服抗新冠病物。這也標(biāo)志著先聲在抗感染領(lǐng)域從仿制向創(chuàng)新邁出重要一步。

此外，先聲與安帝康合作開(kāi)發(fā)的抗流感1類(lèi)創(chuàng)新藥瑪氘諾沙韋也于近期在中國(guó)申報(bào)上市并獲得藥監(jiān)局受理。這是一款cap依賴(lài)型核酸內(nèi)切酶抑制劑，全病程僅需口服一粒，即可在24小時(shí)內(nèi)阻止流感病毒復(fù)制。

此次引入曼迪霉素，無(wú)疑是先聲在抗感染布局上落下的重要一子。

吳奕涵表示：“抗感染領(lǐng)域有著極大未滿(mǎn)足臨床需求，開(kāi)發(fā)能夠應(yīng)對(duì)真菌感染和抗真菌耐藥的產(chǎn)品是一件非常有意義的工作。我們相信，只要能研發(fā)出一款真正的好藥，回報(bào)自會(huì)隨之而來(lái)。尤其在競(jìng)爭(zhēng)較少的時(shí)候，選擇一個(gè)偏冷門(mén)的賽道或疾病領(lǐng)域是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。”

正是如此，先聲一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献鳎抗庖膊痪窒抻谀硞€(gè)特定靶點(diǎn)或適應(yīng)癥。吳奕涵表示，只要是有很強(qiáng)的科學(xué)依據(jù)，能夠滿(mǎn)足臨床迫切的需求，先聲都有興趣。