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處方藥

醫(yī)保乙類

否

暫定一年

國產

妊娠:關于妊娠婦女使用本品尚無報道。本品在兔和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)本品有胚胎毒性﹑胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕，且如一旦懷孕應立即通知醫(yī)生。哺乳:在哺乳大鼠的乳汁中發(fā)現(xiàn)14C-伊立替康，但目前尚無法證實伊立替康是否也會從人類乳汁分泌。但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳喂養(yǎng)。

本品應用于兒童的有效性及安全性尚未確定.

由于老年人各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。

伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，本藥具有抗膽堿脂酶活性，可延長琥珀膽堿的神經肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗。

目前尚無過量報道。Ⅰ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達750mg/m2。最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應在專科醫(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑。

1.藥理作用:
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓樸異構酶1結合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋；伊立替康及其活性代謝物SA-38可與拓樸異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。現(xiàn)有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓樸異構酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯(lián)復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。
2.毒理研究:
(1)遺傳毒性：伊立替康和SN-38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。
(2)生殖毒性：在嚙齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障。大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射放射性標記的伊立替康后5分鐘內，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時后乳汁中藥物濃度可達到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產期靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重的下降。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕；母親在接受本品治療期間應停止哺乳。
(3)致癌性：尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進行了大鼠連續(xù)3周、每周1次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢復91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg）后，其Cmax和AUC分別約相當于人每周給藥125mg/m2后的7倍和1.3倍，結果顯示，子宮喇叭口處子宮內膜間質息肉和子宮內膜間質肉瘤發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性。

1.文獻報導，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數消除。平均消除半衰期為6-12小時，活性代謝產物SN-38的消除半衰期為10-20小時。因為其內酯和羥基酸是化學平衡的，故活性內酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。
2.在50-350mg/m2的劑量范圍內，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關系；SN-38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內靜脈注射滴注本品后1小時內，活性代謝產物SN-38達到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結合率為30-68%，明顯低于SN-38與血漿蛋白的結合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內由羧酸酯酶轉化為活性代謝產物SN-38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1/50-1/100（由體內細胞毒性檢測）。
3.體內分布不明；藥物及代謝產物經尿排泄；伊立替康為11%-20%，SN-38＜1%，SN-38糖甙約3%。給藥48小時后膽汁蓄積和經尿排泄的約25%-50%。

本品適用于晚期大腸癌患者的治療:
1.與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者。
2.作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

1.對765例接受單藥治療，使用推薦劑量。50mg/?的患者，及145例接受聯(lián)合治療，使用本品推薦劑量180mg/m2，每2周給藥1次，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明，以下不良反應可能與使用本品有關。
2.胃腸道病癥:遲發(fā)性腹瀉:腹瀉（用24小時后發(fā)生）是本品的劑量在單藥治療中—在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發(fā)生嚴重腹瀉。在可評估的治療周期內，14%出現(xiàn)嚴重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中中—在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發(fā)生嚴重腹瀉。在可評估的治療周期內，3.9%出現(xiàn)嚴重腹瀉。有個別病例出現(xiàn)偽膜性結腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨-吐有關的脫水患者中，腎功能不全﹑低血壓或心臟及循環(huán)系統(tǒng)衰竭罕見。其他胃腸道病癥:可發(fā)生與本品及/或氯苯哌酰胺治療有關的便秘:在單藥治療中—有少于10%的患者發(fā)生。在聯(lián)合治療中—有3.4%的患者發(fā)生。腸梗阻﹑腸塞絞痛或胃腸道出血罕見。大腸炎罕見。罕見腸穿孔。其他輕微反應如:厭食，腹痛及粘膜炎。
3.血液學病癥:中性粒細胞減少癥是劑量限制性毒性。中性粒細胞減少癥是可逆轉和非蓄積的。無論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為8天。在單藥治療中78.7%的患者出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數<500/mm2）占22.6%。在可評價的治療周期內，18%的出現(xiàn)中性粒細胞計數<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細胞計數<5000/mm3。通常在第22天完全恢復正常。6.2%的患者（1.7%的治療周期），出現(xiàn)中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（2.5%的治療周期）出現(xiàn)感染。5.2%的患者（1.1%的治療周期）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并感染，2例導致死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（1.8%的治療周期）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），其中0.9%（0.2%的治療周期）的患者血小板計數≤50，000/mm3，幾乎所有患者均在第22天完全恢復正常。在聯(lián)合治療中82.5%的患者出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數<500/mm3）占9.8%。在可評價的治療周期內，67.3%的出現(xiàn)中性粒細胞計數<1，000/mm3，其中2.7%中性粒細胞計數<500/mm2。通常在第7-8天完全恢復正常。3.4%的患者（0.9%的治療周期）出現(xiàn)中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。2%的患者（0.5%的治療周期）出現(xiàn)感染。2.1%的患者（0.5%的治療周期）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并感染，1例導致死亡。貧血的發(fā)生率為97.2%（2.1%Hb<8g/dl）。22.6%的患者（21.8%的治療周期）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm2），未觀察到嚴重血小板減少癥出現(xiàn)（<50，000/mm2）。在敗血癥患者中，腎功能不全﹑低血壓或心臟及循環(huán)系統(tǒng)衰竭罕見。在上市后使用中，曾報道一例因抗血小板抗體導致外周血小板減少癥的病例。
4.常見不適及注射部位反應:
(1)急性膽堿能綜合征:在單藥治療中，9%的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征，而在聯(lián)合治療中僅為1.4%。主要癥狀為:早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，例如用藥后第一個24小時內發(fā)生:腹痛﹑結膜炎﹑鼻炎﹑低血壓﹑血管舒張﹑出汗﹑寒戰(zhàn)﹑全身不適﹑頭暈﹑視力障礙﹑瞳孔縮小﹑流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。在單藥治療中少于10%的患者出現(xiàn)嚴重乏力，而在聯(lián)合治療中為6.2%。其與使用本藥的確切關系尚未闡明。在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱，而在聯(lián)合治療中為6.2%。輕度注射部位反應，盡管不常見，但也有報道。
(2)呼吸系統(tǒng)病癥:罕見間質性肺炎及局限性肺炎引起的肺部侵潤。早期的反應如呼吸困難也有報導。皮膚及皮下組織病癥:常見脫發(fā)，為可逆轉的。輕度皮膚反應盡管不常見，但也有報導。
(3)免疫系統(tǒng)病癥:輕度不常見的變態(tài)反應以及罕見的過敏反應也有報導。
(4)肌肉骨骼病癥:早期的反應如肌肉收縮﹑痙攣及感覺異常等均有報導。
5.實驗室檢查:單藥治療在無進展性肝轉移的患者中，血清中短暫﹑輕至中度轉氨酶﹑堿性磷酸酶﹑膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%﹑8.1%和1.8%。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯(lián)合治療在無進展性肝轉移的患者中，血清中暫時性的（1度和2度）SGPT﹑SGOT﹑堿性磷酸酶或膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為15%﹑11%﹑11%和10%。暫時性的3度升高的發(fā)生率分別為患者的0%﹑0%﹑0%和1%。未觀察到4度升高。淀粉酶短暫升高及偶發(fā)性脂肪酶短暫升高有極罕見報道。主要與腹瀉及嘔吐有關的低血鉀有罕見報道。
6.神經系統(tǒng)病癥:在上市后使用中，與本品使用有關的短暫性語言障礙有極罕見報道。

大腸癌,大腸癌

1.慢性腸炎和/或腸梗阻。對鹽酸伊立替康三水合物或本品中的賦型劑有嚴重過敏反應史。
2.孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限3倍。
3.嚴重骨髓功能衰竭。WHO一般狀態(tài)評分>2。

1.本品應在有經驗的腫瘤專科醫(yī)生指導下使用。
2.考慮到不良反應的性質及發(fā)生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險后再選用本藥：
(1)患者具有危險因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分=2。
(2)在一些罕見的情況下，患者被認為不愿遵守有關不良反應處理措施的忠告時，（當遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應對這類患者嚴格管理。
3.本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。
4.關于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應馬上通知醫(yī)生并立即開始適當的治療。既往接受過腹部/盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態(tài)評分>2的患者，其腹瀉的危險性增加。如治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細胞減少癥的患者更是如此。
(1)一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。
(2)另外，當腹瀉發(fā)生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（2mg/2小時）。這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結束后12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痹性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)使用超過48小時。
(3)除抗腹瀉治療外，當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥（粒細胞計數<500/mm3）時，應用廣譜抗菌素預防性治療。
(4)除抗腹瀉治療外，當出現(xiàn)以下癥狀時應住院治療腹瀉：
(5)腹瀉同時伴有發(fā)熱；
(6)嚴重腹瀉（需靜脈補液）；
(7)開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時后仍有腹瀉發(fā)生。
(8)氯苯哌酰胺不應用預防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應如此。
(9)出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，在下個周期用藥應減量（見用法用量）。
5.血液學：
(1)在本品治療期間，每周應檢查全血細胞計數，患者應了解中性粒細胞減少的危險性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（體溫超過38℃，中性粒細胞計數<1000/mm3）,應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。
(2)只有當中性粒細胞計數>1500/mm3，方可恢復使用本品治療。
當患者出現(xiàn)嚴重無癥狀的中性粒細胞減少癥（<500/mm3）,發(fā)熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數<1000/mm3）,應減量（見用法用量部分）。
(3)對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。
6.治療前及每周期化療前均檢查肝功能。
肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限1.0-1.5,轉氨酶超過正常值上限的5倍時）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的危險性很大，應嚴密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。
7.每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起惡心、嘔吐的報道很常見。
嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應盡快住院治療。
8.若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。
9.老年人由于各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。
10.治療期間及治療結束后3個月應采取避孕措施。
11.對駕駛和操作機器能力的影響：患者應注意，在使用本品24小時內，有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。