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處方藥

醫(yī)保乙類

否

暫定18個(gè)月。

國(guó)產(chǎn)

對(duì)妊娠婦女沒有進(jìn)行對(duì)照研究,對(duì)孕婦是否用右丙亞胺應(yīng)權(quán)衡利弊,只有在本品對(duì)胎兒的影響小于其益處時(shí)方可應(yīng)用。右丙亞胺是否由人乳汁排出尚不清楚,因?yàn)樵S多藥物可由人乳汁中排出,對(duì)于用右丙亞胺治療期間的婦女應(yīng)停止哺乳為宜。

未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

右丙亞胺不影響阿霉素的藥代動(dòng)力學(xué).

1.在臨床研究過程中沒有觀察到右丙亞胺過量的情況，對(duì)心臟保護(hù)性試驗(yàn)中的右丙亞胺用到的最大劑量為1000mg/m2，每周三次。
2.未在透析的癌癥患者中進(jìn)行右丙亞胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究，但在血漿中觀察到未經(jīng)轉(zhuǎn)化右丙亞胺明顯滯留(＞0.4)，最小的組織分布或結(jié)合，系統(tǒng)未結(jié)合的藥物水平大于90%，這提示可用常規(guī)的腹膜或血液透析方法來處置右丙亞胺。
3.右丙亞胺的解毒劑尚不清楚。對(duì)懷疑右丙亞胺過量患者，可采取支持療法，以改善骨髓抑制和其他相關(guān)病情控制。對(duì)右丙亞胺過量的處理應(yīng)包括控制感染、體液調(diào)節(jié)及補(bǔ)充必須的營(yíng)養(yǎng)。

1.遺傳毒性：
本品AmeS實(shí)驗(yàn)陰性，但對(duì)體外人淋巴細(xì)胞和體內(nèi)小鼠骨髓紅細(xì)胞(微核實(shí)驗(yàn))均有致裂變作用。
2.生殖毒性：
(1)本品對(duì)人和雌．雄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可能的生殖毒性尚缺乏足夠研究。大鼠連續(xù)給予本品6周，在劑量低至每周30mg/kg(以體表面積計(jì)算為人用量的1/3)時(shí)即引起睪丸萎縮。狗連續(xù)給予本品13周，劑量低至每周20mg/kg(以體表面積計(jì)算大約與人用量相同)時(shí)即可引起睪丸萎縮。
(2)懷孕大鼠在器官形成期給予本品，在劑量為2mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/40)時(shí)產(chǎn)生母鼠毒性，8mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/10)時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性和致畸作用．后者包括肛門閉鎖、小眼及無眼畸形，且發(fā)育成熟子代的生殖能力減退。懷孕兔在器官形成期給予本品，劑量為5mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/10)時(shí)產(chǎn)生母體毒性，20mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/2)時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性和致畸作用。對(duì)兔的致畸作用表現(xiàn)為骨髓畸形(諸如短尾，肋骨及胸骨畸形)、軟組織異常、膽囊和肺中葉發(fā)育不良。
3.致癌性：
尚無本品動(dòng)物長(zhǎng)期致癌研究資料。

1.右丙亞胺已在肝、腎功能正常的晚期腫瘤病人中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)的研究。通常，右丙亞胺藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。用阿霉素60mg/m2，右丙亞胺的劑量60-900mg/m2和固定阿霉素50mg/m2，右丙亞胺500mg/m2，靜脈滴注15分鐘以上。結(jié)果表明在60-90mg/m2劑量范圍內(nèi)，血漿藥物濃度與曲線下面積呈線性關(guān)系，平均血漿峰濃度為36.5μg/ml。在用50mg/m2阿霉素之前15-30分鐘，先靜脈滴注500mg/m2右丙亞胺15分鐘。
2.經(jīng)快速分布相(0.2-0.3小時(shí))后，右丙亞胺在2-4小時(shí)內(nèi)達(dá)到分布平衡，穩(wěn)態(tài)分布容積結(jié)果提示它主要分布在體液中(25L/m2)。兩例亞洲女性病人500mg/m2右丙亞胺與50mg/m2阿霉素合用，平均總體內(nèi)清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為15.15L/h/m2和36.27L/m2，但右丙亞胺清除半衰期及腎清除率與同一研究中的Caucasian病人相似。對(duì)右丙亞胺定量代謝研究證實(shí)在人和動(dòng)物的尿液中存在原形藥、一種二元酸二酰胺裂解物及兩種一元酸一酰胺環(huán)狀產(chǎn)物。在藥動(dòng)學(xué)中未檢測(cè)代謝物的濃度。
3.右丙亞胺主要由尿排泄，500mg/m2右丙亞胺，有42%由尿排泄。體外實(shí)驗(yàn)證明右丙亞胺不與血漿蛋白結(jié)合。
4.特殊人群：在兒童或肝、腎功能不全的病人沒有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

本品可減少阿霉素引起的心臟毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，適用于接受阿霉素治療累積量達(dá)300mg/m2，并且醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用阿霉素有利的女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者.

1.下表列出了惡性乳腺癌患者隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究中,用FAC方案(氟尿嘧啶﹑阿霉素﹑環(huán)磷酰胺)加右丙亞胺或安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況,試驗(yàn)中阿霉素用量50mg/m2,每2周給藥一次,為一療程.FAC加右丙亞胺發(fā)生的不良反應(yīng)和發(fā)生率均較低,第1及第3列分別表示:FAC+右丙亞胺﹑FAC+安慰劑1-6療程時(shí)的不良反應(yīng),第2﹑4列分別表示:FAC+右丙亞胺﹑FAC+安慰劑第7個(gè)療程時(shí)的不良反應(yīng).表2不良反應(yīng).乳腺癌病人不良反應(yīng)百分比(%).不良反應(yīng)FAC+右丙亞胺FAC+安慰劑.療程1-6N=413療程≥7N=102療程1-6N=458療程≥7N=99.
2.脫發(fā)941009798惡心77518460嘔吐59427249疲勞61485855厭食42274738胃炎34264128發(fā)熱24222918感染23191821腹瀉2114247注射部疼痛121330敗血癥1712149神經(jīng)毒性1710125紅斑5442靜脈炎6235食道炎6374吞咽困難80105出血2321外滲1312蕁麻疹2220皮膚反應(yīng)1120
3.上述不良反應(yīng)主要由FAC化療所致,右丙亞胺可引注射部位疼痛.骨髓抑制患者FAC加用右丙亞胺比不加右丙亞胺更多引起嚴(yán)重粒細(xì)胞減少,血小板減少,但兩組恢復(fù)是相同的.肝﹑腎功能FAC加右丙亞胺或FAC加安慰劑,肝腎功能明顯異常,但膽紅素異常,堿性磷酸酶﹑BUN及肌酐異常兩組相似.

乳腺癌,乳腺癌

不可用于沒有聯(lián)用蒽環(huán)類藥物的化學(xué)治療,右丙亞胺可以增加化療藥物所引起的骨髓抑制。

警告。
1.右丙亞胺可加重化療藥物引起的骨髓抑制。有證據(jù)表明,右丙亞胺一開始就和FAC并用,影響抗腫瘤效果,故不推薦此方案。在三個(gè)最大的乳腺癌臨床試驗(yàn)中,FAC第一周期和即聯(lián)用右丙亞胺的有效率低于不加右丙亞胺有效率(48%:63%,P=0.007),疾病進(jìn)展時(shí)間也縮短。因此右丙亞胺只限用于阿霉素累積量300mg/m2還要繼續(xù)使用阿霉素治療的患者。雖然臨床研究表明用于FAC加用右丙亞胺可能接受較高的阿奇霉素累積量(與未加右丙亞胺組比較),但不能消除蒽環(huán)類藥誘導(dǎo)的心臟毒性。因此必須仔細(xì)檢查心臟功能。
2.已有報(bào)告長(zhǎng)期口服razoxzne的病人可以發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤(主要為急性髓性白血病)。razoxzne為右丙亞胺消旋混合物。右丙亞胺為razoxzne右旋同分異構(gòu)體,用razoxzne治療42-319周,累積量25-480克,發(fā)生1例T細(xì)胞淋巴瘤,1例B細(xì)胞淋巴瘤,6-8例皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。一般注意事項(xiàng)。不得在右丙亞胺使用前給予阿霉素。右丙亞胺用0.167mol/L乳酸鈉配成10mg/ml溶液,緩慢靜脈推注或轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi),快速靜脈滴注,20分鐘內(nèi)滴完。因?yàn)橛冶麃啺房偸呛图?xì)胞毒藥物合并使用,因此對(duì)患者要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。盡管在推薦劑量下右丙亞胺產(chǎn)生的骨髓抑制是輕微的,但可以增加化療藥物的骨髓抑制作用,對(duì)病人要經(jīng)常作全血檢查。本品的粉末或溶液接觸到皮膚和粘膜,應(yīng)立即用肥皂和水徹底清洗。